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。阿尔茨海默病的发病机制和病理变化  

2017-03-28 12:27:40|  分类: 养生保健 |  标签: |举报 |字号 订阅

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医学科普

阿尔茨海默病的发病机制和病理变化

全网发布:2011-09-21 18:20 发表者:周爱红 10438人已访问

  

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病,是老年期痴呆最常见的类型。临床隐袭起病,表现为记忆力和认知功能持续恶化,日常生活能力进行性减退,可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。病理上以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元丢失及淀粉样血管病等为特征。

 

一、阿尔茨海默病的发病机制

AD的确切发病机制尚不明确,认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前有多种学说,其中影响较广的是β类淀粉样蛋白(β amyloid peptide, Aβ)级联假说(the amyloid cascade hypothesis)。

1.淀粉样蛋白级联假说  该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节,可引发一系列病理过程,这些病理过程又进一步促进Aβ沉积,从而形成一种级联式放大反应。

Aβ是脑内的正常产物,是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1~40、Aβ1~42和Aβ1~43三种类型,Aβ42/43为β片层结构,疏水性强,容易沉积,具有神经毒性。正常情况下90%为40,只有少量Aβ42/43。由于遗传等因素的作用(如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突变等),AD患者脑内Aβ42/Aβ40比例失衡,Aβ42/43增多。增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心,可以激活小胶质细胞,引发炎性反应;可损害线粒体引起能量代谢障碍,氧自由基生成过多,导致氧化应激损害;可以激活细胞凋亡途径,介导细胞凋亡;还可通过激活蛋白激酶,促进tau蛋白异常磷酸化;Aβ还可以损害胆碱能神经元,引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积,产生正反馈的级联放大效应,最终导致神经元减少,递质异常,引发临床认知和行为症状。但Aβ沉积是否是AD发病的起始环节目前仍有争议,有研究发现淀粉样斑块出现早于神经原纤维缠结和神经元丢失,但另有研究发现AD病理改变最早出现在内嗅区,在没有Aβ沉积的情况下,此处出现神经原纤维缠结。

2Tau蛋白异常磷酸化假说  tau蛋白是一种微管相关蛋白,通过与微管结合,维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化,过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝,形成神经原纤维缠结的主要成分,产生神经毒性。另一方面,由于正常的tau蛋白减少,导致微管溃变,使轴浆运输中止或紊乱,导致轴突变性,神经元死亡。但是目前尚不能确定tau蛋白磷酸化是AD病理改变的始发环节,还是继发于Aβ异常。

3.其他因素和假说  关于AD的发病机制,存在其他假说,如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说等,但这些因素均与Aβ有关,或者导致Aβ增多,或参与Aβ级联反应,从不同侧面支持淀粉样蛋白级联假说。

1)遗传假说  依据发病年龄,AD可分为早发性AD(<65岁)(early-onset Alzheimer’s disease, EOAD)和晚发性AD(≥65岁)(late-onset Alzheimer’s disease, LOAD)两种;按有无家族遗传史可分为家族性AD(familial Alzheimer’s disease, FAD)和散发性AD(sporadic Alzheimer’s disease, SAD)。FAD多为早发性,约占AD总数的10%,呈常染色体显性遗传。已发现3个可以导致FAD的基因突变:位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的早老素1(presenilin 1, PS1)基因及位于1号染色体的早老素2(presenilin 2, PS2)基因突变。载脂蛋白E(apolipoprotein, ApoE)ε4基因型 (ApoEε4)是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。APP经β分泌酶和γ分泌酶先后水解产生Aβ,PS蛋白可能是γ分泌酶复合物的活性中心,APP、PS1、PS2基因突变可选择性引起脑组织内产生过多的Aβ42/43。ApoE蛋白是血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分,ApoE4可以抑制星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除。可见遗传因素是通过影响Aβ的生成或清除来促进AD发病的。

2)神经递质假说  AD患者脑内存在多种神经递质的异常,如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等,但以胆碱能系统障碍最严重,而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核,投射到海马和大脑皮质。研究证实AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失,胆碱乙酰转移酶减少,乙酰胆碱的合成和释放显著降低,其降低程度与认知测验相关。目前用来治疗AD的药物也主要是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。因此胆碱能系统活性低下可能是AD发病机制的重要环节。

3)其他尚包括氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说,但是其在AD病理生理过程中的作用尚不明了,多与Aβ异常沉积有关,可能同属淀粉样蛋白级联假说的范畴。

 

二、阿尔茨海默病的病理生理改变

AD患者大体病理主要为脑萎缩;镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。

1.大体病理  主要是脑萎缩,患者的脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大(图2-1)。脑萎缩始于内嗅皮层,随病情进展逐渐扩展至海马、内测颞叶、额顶区,而初级感觉和运动皮层(枕叶视皮层、中央前回和中央后回)相对保留。

2.镜下病理  镜下病理改变主要为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、淀粉样血管变性,另外,还可见海马神经元颗粒空泡变性、胶质细胞增生、神经毡细丝等。

(1)神经炎性斑又称老年斑(senile plaque, SP),是AD的主要病变之一。位于细胞外,其核心成分是含有40~43个氨基酸的Aβ,周围是由变性的轴突、树突、类淀粉纤维、胶质细胞突起和小胶质细胞组成的冠状物(图2-2)。SP可分为原始型或早期斑、经典型或成熟斑、燃尽型或致密斑三个阶段,可能和AD从早期到晚期的发展过程有关。SP在脑内的分布并不均匀,个体间差异较大,但总体上以海马、颞叶及额叶为集中区域。

(2)神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)是AD的另一主要病理改变(图2-3),位于神经元胞浆内,其主要成分是异常磷酸化的微管相关tau蛋白。正常情况下,tau蛋白与微管结合,维持细胞骨架的稳定,在AD脑内,tau蛋白异常磷酸化,与微管结合点减少,异常磷酸化的tau蛋白自身结合,形成双股螺旋细丝,最终导致形成NFTs。NFTs在脑内的分布有一定的模式,以海马最多,其次是杏仁核和颞叶,晚期可扩展到额叶和颞顶联合皮层。其分布脑区和密度与痴呆的程度相关。

(3)各种病理过程最终导致AD脑内神经元丢失,尤其以海马和基底前脑胆碱能神经元丢失严重(图2-4),神经元缺失可达47%。随病情进展,颞叶与额叶皮层也出现严重的神经元减少,初级感觉和运动皮层较少受累。

(4)淀粉样脑血管病常见于AD患者,发生率接近90%,血管中的淀粉样物质与神经炎性斑和其他沉淀中的Aβ是相同的蛋白,病变血管主要位于软脑膜及脑皮质(图2-5)。AD患者的淀粉样血管病不同于单纯淀粉样变性脑血管病,后者是一独立的疾病,不伴AD的病理改变。

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